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機體衰老的“時鐘”

更新時間:2013-06-24點擊次數:1704

 來自麻省理工學院的一項新研究發現,從前證實對抗衰老疾病的一個基因——SIRT1在控制這些晝夜節律中起重要的作用。相關研究論文發表在620日的《細胞》(Cell)雜志上。

研究人員發現,在正常小鼠中晝夜節律功能隨著衰老而減退,提高大腦中SIRT1的水平可以阻止這種衰退。相反,喪失SIRT1功能則可損害年輕小鼠的晝夜節律控制,由此模擬出正常衰老過程中發生的事情。
論文的資深作者、麻省理工學院生物學教授Leonard Guarente說,由于正常小鼠中也發現SIRT1蛋白隨著衰老而減少,這些研究結果表明,用藥物提高人體SIRT1的活性具有廣泛的健康利益。
“如果我們能夠隨著年齡的增大,盡可能地維持SIRT1的活性,那么我們就有可能延緩大腦中這一重要生物鐘的老化,并由此獲得健康利益,”Guarente說。
按照規定的時間行事
在人類和動物中,晝夜節律遵循著一個大致為24小時周期的模式,受到位于下丘腦的大腦晝夜節律控制中心——視交叉上核(suprachiasmatic nucleusSCN)的操控。
Guarente說:“生理上發生的幾乎所有的一切,真的都是遵循晝夜節律周期進行。現在的一個新觀點認為,晝夜節律周期對于維持健康極為重要,如果它被打破,在健康方面以及或許在衰老過程中就要品嘗苦果。

去年,Guarente發現健康的晝夜節律周期與小鼠壽命延長有關。而一直以來的研究證實,SIRT1可以延長許多動物的壽命,這使得他不禁想知道SIRT1有可能在這一現象中發揮了什么樣的作用。在15年前,Guarente*次揭示了SIRT1與衰老的。SIRT1是細胞應激反應的一個重要調控因子,協調多種激素網絡、蛋白和基因,幫助維持細胞活力和健康。

為了探討SIRT1在晝夜節律控制中的作用,Guarente和同事們構建出了大腦中SIRT1表達水平不同的轉基因小鼠。一組小鼠具有正常的SIRT1水平,另一組不表達SIRT1,還有兩種表達過量的SIRT1(分別是正常的2倍和10倍)。

缺乏SIRT1的小鼠(23.9小時相比正常小鼠(23.6小時)晝夜節律周期略有延長,而SIRT1水平提高10倍的小鼠晝夜節律周期縮短(23.1小時)。

SIRT1水平正常的小鼠體內,研究人員證實了從前的研究發現,當12小時光/暗周期遭到破壞時,相比于年老的小鼠,年輕小鼠更容易重新調整他們的晝夜節律周期。然而,他們*次證實,SIRT1過量的小鼠隨著年齡增大晝夜節律控制不會一樣地衰退。

研究人員發現,SIRT1是通過調控BMALCLOCK基因來執行這種控制的,后者是這一重要生物鐘的兩個重要的護衛者。

增強晝夜節律功能
Guarente說,越來越多的證據表明,能夠對大小不同程度的光/暗周期破壞做出反應,對于維持健康的代謝功能關重要。
Guarente 說:“實際上,由于光周期不斷地在改變,我們每天都在經驗微小的時差反應。大量的小鼠研究表明,盡管年輕小鼠做得*,年老的小鼠卻存在問題。在人類可能也是這種情況。”
如果是這樣的話,通過將SIRT1激活子傳遞大腦中,或是開發出藥物增強晝夜節律控制系統的另一部分,來增強晝夜節律功能有可能可以治療或預防衰老疾病。
“我認為,我們應該著眼于大腦生物鐘機器的各個方面,任何可以隨著衰老維持這一機器的干預措施應當都是有益的。SIRT1是一個進入點,因為我們已經在小鼠中證實,遺傳維持SIRT1可幫助維持生物鐘功能。

現在,人們正在針對糖尿病、炎癥和其他的疾病進行一些SIRT1激活子測試,但目前這些SIRT1激活子還不能通過血腦屏障,可能無法到達SCN。但Guarente認為設計一些能夠進入大腦的SIRT1激活子,是有可能實現的。

Guarente實驗室的研究人員現正在調查健康、晝夜節律功能與飲食的關系。他們懷疑,高脂飲食可能導致了生物鐘紊亂,而促進SIRT1激活則能消除這一效應。
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